Trastuzumab emtansine resulteert in een niet-inferieure, niet-superieure PFS vergeleken met trastuzumab met taxaan bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker

In de fase III MARIANNE studie, werden twee regimes met trastuzumab emtansine (T-DM1), te weten T-DM1 plus pertuzumab of T-DM1 plus placebo, vergeleken met de klassieke behandeling bestaande uit trastuzumab met een taxaan (docetaxel of paclitaxel, HT) bij 1.095 patiënten met lokaal gevorderde of niet eerder behandelde gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker. Uit de resultaten voor de progressievrije overleving (PFS) blijkt dat de twee regimens met T-DM1 niet inferieur zijn aan trastuzumab in combinatie met een taxaan. Er werd echter ook geen superioriteit gevonden voor de beide T-DM1 regimes aan het HT-regime voor wat betreft de uitkomsten voor PFS. De toevoeging van pertuzumab leidde daarnaast niet tot een langere PFS. De behandeling met T-DM1 werd wel veel beter verdragen dan die met HT, met een langer aanhoudende gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven tot gevolg.

T-DM1 is een combinatie van trastuzumab met het cytotoxische middel DM1. Verschillende fase II- en fase III-studies toonden aan dat T-DM1, of een combinatie van pertuzumab, trastuzumab en docetaxel resulteerden in een significant langere PFS en totale overleving (overall survival, OS) dan de controleregimes bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker. Bovendien bleek uit in vitro studies dat T-DM1 en pertuzumab synergistische activiteit vertoonden. Dit alles vormde de rationale voor het opzetten van de MARIANNE studie, waarin patiënten met centraal bevestigde HER2-positieve, lokaal-gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die niet eerder behandeld werden voor hun gemetastaseerde ziekte, werden gerandomiseerd tussen een behandeling met trastuzumab en een taxaan (HT, docetaxel, of paclitaxel) (N=365), T-DM1 gecombineerd met placebo (N= 367), of T-DM1 in combinatie met pertuzumab (T-DM1 + P) (N= 363). Het primaire eindpunt van de studie was een niet-inferieure PFS. De studie bereikte haar primaire eindpunt en bewees een non-inferieure PFS voor de T-DM1 bevattende behandelregimes.

De mediane PFS was 15,2 maanden in de [T-DM1 plus pertuzumab]-arm (hazard ratio [HR] 0,87, 95% CI: [0,69, 1,08]; p = 0,14), en bedroeg 14,1 maanden met alleen T-DM1 (HR 0,91, 95% CI [0,73, 1,13]; p = 0.31) vergeleken met 13,7 maanden met behandeling met HT. Ook de OS was vergelijkbaar voor de drie behandelingsarmen in de studie. De objectieve respons bedroeg 67,9% met HT, 59,7% met T-DM1 en 64,2% met T-DM1 plus pertuzumab. Wel stelde men bij de T-DM1 bevattende regimes een langere duur van de respons vast (12,5 maanden met HT; 20,7 maanden met alleen T-DM1 en 21,2 maanden met de combinatie van T-DM1 en P).

Verder toonde een analyse van de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit aan dat de levenskwaliteit langer behouden bleef met de T-DM1 regimes dan met HT: mediaan 3,6 maanden met HT ten opzichte van 7,7 maanden met T-DM1 (HR[95%CI]: 0,70[0,57-0,86]) en 9,0 maanden met T-DM1 plus P (HR[95%CI]: 0,68[0,55-0,84]). Ook bleek HT geassocieerd te zijn met meer toxiciteit van de derde graad of hoger dan T-DM1 en T-DM1 plus P (respectievelijk 54,1%; 45,4% en 46,2%). Wat hierbij vooral in het oog sprong was de significant lagere incidentie van neutropenie en febriele neutropenie bij de T-DM1 regimes (≥graad 3 neutropenie: 19,8%, 4,4% en 2,7% met HT, T-DM1 en T-DM1 plus P; ≥graad 3 febriele neutropenie 6,5% met HT en 0% bij beide T-DM1 regimes). Ook hooggradige diarree kwam minder voor met T-DM1 (4,2% met HT vs. 0,3% met T-DM1 en 2,5% met T-DM1 plus P). Tenslotte is ook het grote verschil in de incidentie van alopecia het vermelden waard. Men stelde haarverlies vast bij 59,8% van de met HT behandelde patiënten ten opzichte van 6,6%, respectievelijk 9,0% van de patiënten behandeld met T-DM1 en T-DM1 plus P.

Samengevat toont de MARIANNE studie non-inferioriteit aan voor de onderzochte T-DMI regimes ten opzichte van HT in de behandeling van patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker die niet eerder werden behandeld voor hun gemetastaseerde ziekte. De toevoeging ven pertuzumab zorgde niet voor een langere PFS. Het veiligheidsprofiel van T-DM1 bleek gunstiger dan dat van HT wat een belangrijke rol kan spelen in de behandelingskeuze. “THP [taxane, trastuzumab, en pertuzumab] blijft hiermee de eerstelijns standaardtherapiekeuze voor gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker,” aldus de onderzoekers, “met T-DM1 als een te prefereren tweedelijns-optie.”

Referentie

Ellis P, Barrios C, Eiermann W, et al. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) ± pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: Primary results from the MARIANNE study. Presented at ASCO 2015; Abstract #507.