Bevestigd langetermijnvoordeel van adjuvante behandeling met dabrafenib + trametinib bij patiënten met gereseceerd stadium III BRAF V600-gemuteerd melanoom
De COMBI-AD-studie is de eerste prospectieve fase III-studie waar een BRAF-remmer in combinatie met een MEK-remmer als adjuvante behandeling is geëvalueerd bij patiënten met een volledig gereseceerd stadium III BRAF V600-gemuteerd melanoom. De vijfjaars follow-updata bevestigen het recidiefvrije overlevingsvoordeel van adjuvante behandeling met dabrafenib + trametinib en lieten een reductie van 49% zien op het risico een recidief te krijgen. Verder suggereerde een subgroepanalyse dat dabrafenib + trametinib voordeel gaf onafhankelijk van verschillende baselinefactoren en het ziektestadium.
Introductie
Eerdere resultaten van de COMBI-AD-studie toonden een significant voordeel in recidiefvrije overleving (‘relapse-free survival’, RFS) aan wanneer patiënten met hoogrisico-, gereseceerd stadium III BRAF V600E/K-gemuteerd melanoom 12 maanden werden behandeld met adjuvant dabrafenib plus trametinib in vergelijking met placebo. In de primaire analyse was het 3-jaars RFS-percentage met de combinatiebehandeling 58% in vergelijking met 39% bij de patiënten behandeld met placebo. (HR [95%BI]: 0,47 [0,39-0,58], p<0.,001). Verder liet een interimanalyse van de algehele overleving (‘overall survival’, OS) een 3-jaars overlevingspercentage zien van 86% bij de patiënten behandeld met dabrafenib plus trametinib in vergelijking met 77% bij de placebo-behandelde patiënten (HR [95%BI]: 0,57 [0,42-0,79]). Tijdens ASCO 2020 werd de 5-jaarsanalyse gepresenteerd.
Methode
The COMBI-AD-studie is een gerandomiseerde fase III-studie waarin 870 patiënten zijn geïncludeerd met compleet gereseceerd cutaan BRAF V600E/K-gemuteerd melanoom. Alle patiënten hadden stadium IIIA, IIIB of IIIC melanoom, geclassificeerd door middel van de 7de editie van de ‘American Joint Committee on Cancer Staging Manual’ (AJCC 7). De resectie van de tumor werd uitgevoerd ≤ 12 weken voor randomisatie. Patiënten hadden eerder geen systemische behandeling ondergaan en hadden een ECOG performance status (ECOG PS) van 0 of 1. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan 12 maanden adjuvant dabrafenib (150 mg, tweemaal per dag) plus trametinib (2 mg, eenmaal per dag) of placebo. Stratificatie werd gebaseerd op BRAF-mutatie en ziektestadium. Het primaire eindpunt van deze studie was RFS.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in deze studie was 50 jaar en de meeste patiënten (91%) hadden een BRAF V600E-mutatie en een ECOG PS van 0 (92%). Negentien procent van de patiënten had stadium IIIA ziekte; de andere patiënten stadium IIIB of IIIC. Bij data cut-off op 8 november 2019 was de minimale studiefollow-up 59 maanden en werd 63% van de patiënten die behandeld zijn geweest met dabrafenib plus trametinib nog steeds gevolgd in vergelijking met 54% van de patiënten in de placebo-arm. In de dabrafenib plus trametinib-arm overleed in totaal 21% van de patiënten in vergelijking met 28% in de placebo-arm. Bij de 5-jaarsanalyse hadden patiënten behandeld met de combinatie een 49% gereduceerd risico om een recidief te krijgen (5-jaars RFS-percentages: 52% versus 36%, HR [95%BI]: 0,51[0,42-0,61]). De RFS was in alle geanalyseerde subgroepen in het voordeel van dabrafenib plus trametinib, al werd er geen significantie bereikt bij de patiënten met een BRAF V600K-mutatie en bij patiënten afkomstig uit Nieuw-Zeeland en Australië. De oorzaak hiervan ligt waarschijnlijk in de kleine aantallen van respectievelijk 78 en 107 patiënten. Verder was het RFS-voordeel met dabrafenib plus trametinib evident in alle AJCC 7-substadia (HR [95%BI]: IIIA, 0,61 [0,35-1,07]; IIIB, 0,50[0,37-0,67]; IIIC, 0,48[0,36-0,64]). De mediane distale metastase-vrije overleving, waaronder alleen een eerste recidief werd verstaan, werd in geen van de armen bereikt, maar was duidelijk in het voordeel van dabrafenib plus trametinib (HR [95% BI]: 0,55[0,44-0,70]). Bij de patiënten behandeld met dabrafenib plus trametinib was sprake van recidiefziekte bij 43% in vergelijking met 60% bij de met placebo-behandelde patiënten. Van de patiënten behandeld met dabrafenib plus trametinib werd 34% behandeld met een systemische antitumortherapie, van wie 26% met immunotherapie en 20% met een ‘small molecule’ doelgerichte behandeling. Van de patiënten die werden behandeld met placebo werd 47% behandeld met een systemische antitumortherapie (28% immunotherapie en 35% ‘small molecule’ doelgerichte therapie). Het bijwerkingenprofiel werd niet ge-update in deze analyse, omdat alle patiënten de behandeling in deze studie al hadden afgerond. De finale OS-analyse hangt af van de events en zal in de toekomst worden gerapporteerd.
Conclusie
De 5-jaarsanalyse van de COMBI-AD-studie laat de tot op heden langste follow-up zien van een fase III-studie waar een huidige standaardbehandeling met adjuvante therapie bij patiënten met gereseceerd stadium III BRAF V600-gemuteerd melanoom werd geëvalueerd. Behandeling met dabrafenib plus trametinib resulteerde in een langetermijn-RFS van meer van 50%, waarbij de curves van beide behandelingen een plateau bereikten. Daarnaast was dit RFS-voordeel consistent voor alle AJCC 7 stadium III-subcategorieën. Deze resultaten suggereren dat 12 maanden behandeling met dabrafenib plus trametinib resulteert in een langetermijnoverlevingsvoordeel bij patiënten met stadium III BRAF V600-gemuteerd melanoom.
Referentie
Hauschild A, Dummer R, Santinami M, et al. Long-term benefit of adjuvant dabrafenib + trametinib (D+T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: Five-year analysis of COMBI-AD. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 10001.
