Hoe luchtvervuiling longkanker kan veroorzaken bij nooit-rokers: richting moleculaire kankerpreventie?
Er is een nieuw mechanisme ontdekt waarmee kleine, vervuilende luchtdeeltjes longkanker kunnen veroorzaken bij mensen die nooit hebben gerookt. Hiermee is de weg vrijgemaakt voor nieuwe preventieve strategieën en de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Aan dit mechanisme ligt een toename van macrofagen en de inflammatoire mediator interleukine-1β ten grondslag, dat carcinogenese van luchtwegcellen stimuleert.
Tot op heden zijn de redenen voor het ontwikkelen van longkanker in nooit-rokers grotendeels onduidelijk, in het bijzonder met betrekking tot omgevingsfactoren. Al meer dan twee decennia is bekend dat de luchtverontreinigende fijnstof ‘particulate matter’ (PM) geassocieerd is met de ontwikkeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Een direct oorzakelijk verband en onderliggend werkingsmechanisme voor het oncogene effect ontbrak echter. Daarom werd in een studie door het Francis Crick Institute in Londen onderzocht of luchtverontreinigende stoffen afkomstig van o.a. fossiele brandstoffen en verbranding een directe oorzaak zijn van longkanker bij nooit-rokers.
Studieopzet
In totaal werden 447.932 personen in deze studie onderzocht op associaties tussen toenemende 2,5 µm PM (PM2,5)-concentraties en kankerrisico. De onderzoekers voerden een ultradiepe profilering uit op 257 normale longweefselmonsters, analyseerden normaal longweefsel van mensen en muizen na blootstelling aan PM en onderzochten de effecten van fijnstof op stimulering van tumorgroei in muismodellen van longkanker.
Resultaten
Allereerst werd de associatie tussen kankerrisico en verscheidene concentraties van PM2,5 onderzocht. Hogere PM2,5-concentraties bleken geassocieerd met een toegenomen risico op mesothelioom, glioblastoom en carcinomen van de long, anus, dunne darm, lip, mondholte, farynx en larynx in de Engelse Biobank. Daarnaast bleken toenemende PM2,5-niveaus ook geassocieerd met een verhoogd risico op EGFR-gemuteerde NSCLC in Engeland, Zuid-Korea en Taiwan. In muismodellen van gezonde nooit-rokers bleek dat luchtverontreiniging leidt tot influx van macrofagen, die de inflammatoire mediator interleukine(IL)-1β uitscheiden waardoor EGFR-gemuteerde cellen zich vermeerderen na blootstelling aan PM2,5. Door IL-1β te blokkeren kon de ontwikkeling van longkanker geremd worden. Deze bevindingen waren consistent met data uit een groot klinisch onderzoek waaruit bleek dat behandeling van mensen met het anti-IL-1β-antilichaam canakinumab op een dosisafhankelijke wijze de incidentie van longkanker vermindert.
Geavanceerde, ultradiepe mutatieprofilering werd uitgevoerd van 247 normale longweefselmonsters. Hierbij werden EGFR-en KRAS-gestuurde mutaties gevonden bij respectievelijk 15% en 53% van de normale longweefselmonsters. Volgens de onderzoekers zijn deze mutaties waarschijnlijk het gevolg van veroudering en dragen mondjesmaat bij aan de ontwikkeling van kanker in laboratoriummodellen. Wanneer longcellen met deze mutaties blootgesteld werden aan luchtverontreinigende stoffen, bleek echter dat er meer kanker ontstond en dat deze kankers zich sneller ontwikkelden dan zonder blootstelling aan luchtverontreinigende stoffen. Deze bevindingen wijzen erop dat luchtverontreiniging de ontwikkeling van longkanker bevordert in cellen met sturende mutaties. Dit roept de vraag op of deze data kunnen leiden tot moleculaire-preventiebenaderingen en de ontwikkeling van gerichte therapieën voor niet-rokers met risico op longkanker, bijvoorbeeld door EGFR mutaties.
Conclusie
Deze resultaten laten de etiologie zien van EGFR-gemuteerde longkanker, in het bijzonder bij nooit-rokers. Ze wijzen uit dat oncogene mutaties nodig zijn, die op zich onvoldoende zijn voor tumorvorming. Deze gegevens wijzen op een mechanistische oorsprong van fijnstofgedreven longkanker in afwezigheid van klassieke carcinogeen-gedreven mutagenese.
Referentie
Swanton C, et al. Mechanism of action and an actionable inflammatory axis for air pollution induced non-small cell lung cancer: towards molecular cancer prevention. Gepresenteerd tijdens ESMO 2022; abstract LBA1.
